Dirigirse a una proteína llamada p110a, una parte de la familia de enzimas PI3K, puede ser útil para prevenir o incluso revertir la hipertensión pulmonar, según mostró una investigación realizada en células y modelos de roedores.
“La inhibición dirigida de p110a ofrece un enfoque de tratamiento que modifica la enfermedad, que es fácilmente accesible por inhibidores de moléculas pequeñas y justifica una evaluación adicional en ensayos clínicos”, escribieron los investigadores.
Los resultados del estudio “La señalización alterada de la subunidad p110α de PI3K protege contra la hipertensión pulmonar y revierte la enfermedad establecida en roedores”, se publicaron en The Journal of Clinical Investigation.
La hipertensión pulmonar (HP) se caracteriza por cambios en la actividad biológica de las células del músculo liso arterial pulmonar (PASMC), las células que recubren los vasos sanguíneos del pulmón. En la HP, las PASMC tienden a crecer más de lo normal y se vuelven resistentes a la apoptosis, una forma de muerte celular programada.
Se cree que estos fenómenos son impulsados en gran medida por la activación de ciertos receptores de proteínas, específicamente, receptores de factores de crecimiento, en la superficie de las células del músculo liso de las arterias pulmonares. Los factores de crecimiento, como su nombre indica, son moléculas de señalización que pueden estimular el crecimiento de las células.
Cuando un factor de crecimiento se une a su receptor, envía señales bioquímicas a la célula que afectan su actividad, como impulsar la división y el crecimiento celular.
Un equipo dirigido por investigadores de la Universidad de Colonia en Alemania demostró que, para muchos de los receptores del factor de crecimiento involucrados en la actividad PASMC anormal que marca el PH, estas señales están mediadas por enzimas PI3K, un grupo de proteínas bien estudiado que se conocen. ser importante para enviar varios tipos de señales dentro de las células.
Los investigadores demostraron que el bloqueo de la actividad de los receptores del factor de crecimiento reducía la actividad de PI3K. También informaron evidencia de una mayor actividad de PI3K en modelos de ratón de HP y en tejido pulmonar de pacientes con HP.
“Nuestros datos demostraron que PI3K es crucial para las respuestas inducidas por el factor de crecimiento en PASMC, y la actividad de PI3K se mejoró profundamente en vasos remodelados en PH humana y experimental”, escribieron los investigadores.
Dado que las enzimas PI3K son importantes para muchas áreas de la salud, inhibir ampliamente la actividad de PI3K no es factible como estrategia de tratamiento. Por lo tanto, se realizaron experimentos para identificar la enzima particular involucrada principalmente en la PH, que podría ser más útil como objetivo para las terapias.
Este trabajo identificó una proteína PI3K llamada p110 alfa (p110a). Los investigadores demostraron que las células del músculo liso de las arterias pulmonares diseñadas para carecer de p100a no podían responder a los factores de crecimiento de la manera característica de la PH, y los ratones sin p100a en sus PASMC eran resistentes al desarrollo de la enfermedad.
Otras pruebas mostraron que el bloqueo de la actividad de p110a disminuía farmacológicamente los signos de HP, como el aumento de la presión en los vasos sanguíneos del pulmón y más tensión en el lado derecho del corazón, en modelos de la enfermedad en ratones y ratas.
“Tanto la ablación genética como la inhibición farmacológica de [p110a] derogaron casi por completo la remodelación de las pequeñas arterias pulmonares e impidieron en gran medida el desarrollo de HP”, escribieron los investigadores.
“Apuntar a p110α previno e incluso revirtió todas las características centrales de la HP, incluida la remodelación vascular, que no se mitiga con las terapias actuales”, agregaron.
Aunque es menos tóxico que la inhibición global de PI3K, el bloqueo de p110a se ha relacionado en estudios anteriores con preocupaciones de seguridad como niveles anormales de azúcar en sangre, anotaron los investigadores. Sugirieron que la administración directa de una terapia potencial a los pulmones podría ayudar a disminuir esos problemas de seguridad.
Página de Refrencia: “Disrupted PI3K subunit p110α signaling protects against pulmonary hypertension and reverses established disease in rodents,” were published in The Journal of Clinical Investigation
